Остеопороз
Шрифт:
Большую озабоченность вызвало сообщение и обсуждение 23 случаев рака пищевода (все сообщения из США) после применения алендроната (42) и 31 случая из Европы и Японии. Подозреваемыми препаратами у 6 пациентов были ризедронат, этидронат, ибандронат или комбинация этих препаратов, у 21 пациента – алендронат, в 4 случаях БФ расценены как сопутствующие препараты. Однако отсутствие данных ожидаемой частоты рака пищевода в популяции, отсутствие контрольной группы, полной информации о наличии факторов риска, о хронической гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, длительности приема и дозе препаратов по всем пациентам снижает ценность этих данных (43, 44).
Анализ
Отмечая недостатки своего исследования (широкие доверительные интервалы из-за низкой частоты возникновения рака, возможное смещение оценок из-за преобладания в когорте, принимающей БФ, пациентов без симптомов со стороны ЖКТ, высокую вероятность завышенной оценки отношения рисков, так как эндоскопия чаще проводится пациентам, принимающим БФ), авторы делают вывод о том, что «данных, подтверждающих предположение о повышении риска рака пищевода на ранних этапах терапии пероральными бисфосфонатами» не выявлено.
В другом сравнительном исследовании представлен анализ частоты возникновения рака пищевода у пациентов, принимавших пероральные БФ, в сопоставлении с другими препаратами для лечения ОП (ралоксифен или кальцитонин) и результатов эпидемиологического исследования SEER (Surveillance, Epidemiology End Results), проведенного среди мужчин и женщин 65 лет и старше. Доказательств увеличения частоты рака пищевода среди пациентов, принимавших пероральные БФ, по сравнению с получавшими другие препараты не получено (46). В таблице 2 представлен анализ заболеваемости раком пищевода.
Фармакокинетические исследования, результаты клинических исследований пероральных БФ позволили выработать рекомендации по приему, показания и противопоказания. Пероральные БФ необходимо принимать утром натощак за 30–60 мин до первого приема пищи, запивая стаканом воды, и все это время находиться в вертикальном положении для предупреждения гастроэзофагального рефлюкса, который может привести к эзофагиту. Пациенты не должны рассасывать или разжевывать таблетки из-за возможного изъязвления слизистой оболочки полости рта и глотки. Пероральные БФ противопоказаны пациентам с заболеваниями пищевода, которые замедляют его опорожнение (например, стриктура или ахалазия), и пациентам, которые не могут находиться в вертикальном положении в течение 30 минут. В противопоказаниях оговорены случаи гипокальциемии и гиперчувствительности к любому из компонентов БФ.
Неожиданные НР при приеме БФ – фибрилляция
Другим неожиданным и серьезным проявлением НР, которое широко обсуждается и изучается, является нарушение ритма сердца (фибрилляция предсердий). Потенциальный механизм этого осложнения также остается неясным. О фибрилляции предсердий стало известно после получения результатов исследования золедроновой кислоты, в котором приняли участие 7765 человек. В группе лечения было обнаружено 50, а в группе контроля – 20 случаев (р<0,001) фибрилляции предсердий. Клинические проявления нарушения ритма у 47 из 50 женщин были отмечены более чем через 30 дней после проведения инфузии БФ (47).
FDA был сделан обзор исследований, в которых 19 687 человек получали БФ, а 18 358 сопоставимых больных – плацебо. Период наблюдения составил от 6 месяцев до 3 лет. Четкой взаимосвязи между лечением БФ и частотой серьезной или нефатальной фибрилляцией предсердий не установлено. Увеличение дозы или продолжительности лечения БФ не связано с повышением риска фибрилляции предсердий (48, 49, 50). Анализ регистров, наблюдательные исследования, метаанализ, проведенный Mak и соавторами, не представил доказательств и не подтвердил увеличения риска фибрилляции предсердий у пациентов, получавших лечение БФ (51–54).
При проведении дополнительного (вторичного) анализа результатов РКИ алендроната и ибандроната данных за значимое увеличение риска фибрилляции предсердий не выявлено (19, 55, 56). Не отмечено значимого увеличения частоты аритмий в РКИ в группе лечения золедронатом пожилых пациентов после перелома проксимального отдела бедра (57).
FDA было сделано заявление, что, исходя из имеющихся в настоящее время данных, врачи не должны отказываться от назначения БФ, а пациенты не должны прекращать лечение БФ. Однако из инструкции по применению этот побочный эффект исключен не был.
Остеонекроз челюсти
Примером неожиданной редкой, тяжелой НР-изучаемой в связи с приемом БФ является патология челюсти, объединенная под названием «остеонекроз челюсти». Американская ассоциация челюстно-лицевых хирургов считает, что остеонекроз челюсти, ассоциированный с приемом БФ, может быть диагностирован у пациентов с оголенной некротизированной костью в челюстно-лицевой области, незаживающей в течение более чем 8 недель, которые принимают или только что закончили лечение БФ, не получали лучевой терапии на область челюсти в анамнезе (58).
Случаи остеонекроза челюсти у пациентов с ОП и приемом БФ чрезвычайно редки, например, по данным Австралии, 0,01–0,04 % среди пациентов, получающих алендронат (59), в Германии 0,00038 % (3 случая на 780 000 пациентов) (60).
Проанализировав 355 случаев остеонекроза челюсти, развившегося на фоне приема БФ, было установлено, что 94 % всех случаев составили больные с онкологической патологией (миеломная болезнь, рак молочной железы с метастазами в костную ткань), и только 4 % – с ОП (61). 35 % больных принимали золедронат, 31 % – памидронат, 28 % – памидронат и золедронат, 4,2 % – алендронат, 0,6 % – алендронат и золедронат, 0,3 % (1 человек) – ризендронат, 0,3 % – ибандронат, 0,3 % – ибандронат и золедронат, 0,3 % – памидронат, золедронат, алендронат (61). Среди 15 случаев, описанных у больных с ОП, 13 человек получали алендронат, 1 больной принимал ризендронат и 1 – алендронат и золедронат.